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筆者不是專家,只是個好奇的地球人,如果筆者個人心得或發表內容,有錯誤疏漏,懇請大家盡量指正,筆者不願誤導任何人,盡量希望這裡就是精神疾病,醫藥,試驗,科學知識的討論分享,不要誤導大家的獨立思考與判斷邏輯,否則罪過多矣。

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教授於2012年在台灣醫學會年會上演講,表示NMDA傳導系統是大腦神經系統最主要(main,grant)的調控系統,並倡議對於精神疾病,將可以One Size Fit It All?似乎暗示NMDA傳導系統的解決方案將是治療精神疾病最有前景的研發方向。英雄所見略同的是,ZhouSheng2013年發表於神經藥理學(Neuropharmacology)一文中,表示NMDAR的功能低下(hypofunction)或亢進(Hyperactivity ),是精神疾病共同病理根源,興奮性毒性或抑制性影響也會干涉NMDAR的作用,並且揭示不同NMDAR的次單元及所在位置,可能對不同精神疾病有不同的影響,他們分別以缺血性腦損傷、慢性神經退化性疾病、慢性疼痛、憂鬱症與精神分裂症為例,來分別說明上述假說。

Qiang Zhou, Morgan Sheng, NMDA receptors in nervous system diseases, Neuropharmacology, Volume 74, 2013, Pages 69-75, ISSN 0028-3908, http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.03.030.

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2007年全世界約38個國家800多名研究人員參與,成立精神疾病基因組聯盟(the Psychiatric Genomics Consortium,PGC),並蒐集了90多萬名各類精神疾病受試者的樣本,其中思覺失調症工作小組(Schizophrenia Working Group,2014),研究了3萬7名思覺失調症病患和11萬3千名對照受試者的染色體樣本,於2014年自然(Nature)雜誌發表與思覺失調症顯著有關的108個關聯基因座(genetic loci,位於染色體某位置的基因),其中83個基因座沒有被報導過,顯示科學家對思覺失調症的基因研究還很不足。108個基因座中有一部分是跟主要組織相容性複合體(MHC)蛋白質的基因編碼有關,顯示免疫系統跟精神分裂症是有關係,但主要大部分基因座是跟大腦神經訊號傳遞系統有關,包括DRD2(表現多巴胺受器2型之蛋白質編碼),穀胺酸傳導系統的GRM3(表現穀胺酸代謝性受器3型之蛋白質編碼)、GRIN2A(表現穀氨酸離子性受器NMDA次單元2A型之蛋白質編碼)、GRIA1(表現穀氨酸離子性AMPA受器1型之蛋白質編碼)、SRR(表現絲氨酸消旋酶(Serine Racemase)之蛋白質編碼) 與調控鈣離子通道的CACNA1C(表現電壓門控鈣離子通道次單元Alpha 1C型之蛋白質編碼,CACNA1C與血清素能突觸有關)、CACNA1I(表現上述次單元Alpha 1I型,與兒童失神型癲癇(childhood absence epilepsy)有關)與 CACNB2(表現上述次單元Beta 2型)。上述表明精神分裂症是多基因的遺傳疾病,且主要以穀胺酸傳導與鈣離子通道明顯有關,這成為NMDA致效劑的治療機轉基礎。並且精神分裂症與自閉症或智力障礙的關聯基因有重疊,顯示部分程度病理上,精神分裂症與這兩種疾病有相同基因。這也可以多少說明蔡教授在2012年的演講內容,過去暗示各類精神疾病的分類,其實比較適合以功能向度的對比來看待,因為各類精神疾病的診斷條件,常有相似處,且同時符合兩種精神疾病的診斷之共病案例也很多,加上精神科用藥很多是仿單之外的使用,都是治療症狀的使用,治療憂鬱症的藥,也會拿來治療精神分裂症,治療癲癇的藥用來治精神分裂症,都似乎暗示各類精神疾病的根源可能可以指向某個共同根源,即NMDA傳導系統。


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 Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium(2013)在著名醫學期刊-柳葉刀(The Lancet),發表五種精神疾病(自閉症、ADHD、躁鬱症、重鬱症與精神分裂症)在全基因組關聯研究(GWAS)上,有共享效果的基因座(Genetic Loci),該研究小組從3.2萬病例與2.7萬健康人的基因對照發現,有兩個共享效果的CACNA1C(位於染色體 3p21)CACNB2(位於染色體10q24)基因座,而它們會表現在L型電壓門控的鈣離子通道次單元( L-type voltage-gated calcium channel subunits),而過去研究顯示相當明確的證據是當NMDAR受到NMDA的致效劑所引發,將打開鈣離子通道,將鈣離子從神經細胞外引入細胞,增進該細胞的電化學生理功能,促進神經訊息傳遞,這奠基了心悅研發NMDA三類DGA機轉致效劑來對治上述五類精神疾病的病理基礎之一角。


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       Coyle教授從1980年代開始對於精神分裂症與谷胺酸的探討,2002年開始,陸續每年Coyle教授帶領蔡教授與同門師弟Goff教授(研究D-Cycloserine與精神分裂症的專家),各自分開或一起撰文探討精神分裂症是來自NMDA受器功能低下的三大類研究證據 (Coyle, Tsai & Goff, 2002; Tsai & Coyle, 2002; Coyle,Tsai & Goff,2003; Coyle & Tsai,2004a; Coyle & Tsai 2004b )

     20042006Coyle 教授強調過去50年抗精神病藥物以多巴胺D2受器為主,應該轉向NMDA,認為在GABA傳導神經細胞上NMDA受器功能低落,應該是精神分裂症的病理。               

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SND-1是否會被保健食品商或學名藥商,甚至偽藥商搶攻? 這不是重點

真正的議題是SND-1的專利列表,是否層層圍繞,如多道城牆般圍繞城堡?然後城牆幾道?每道厚度如何?攻破要多久?

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Sequeira,Mamdani,Ernst,Vawter,Bunney, Lebel, Rehal, Klempan,Gratton,Benkelfat,Rouleau,Mechawar,Turecki(2009)首次大規模以基因本體論(Gene Ontology)的研究模式來探討自殺與重鬱症合併自殺的基因表現。他們使用半定量即時聚合酶連鎖反應技術(SemiQ RT-PCR)NDA微陣列(Affymetrix基因晶片)來分析39位男性(自殺10位、重鬱症合併自殺16位與正常人13)死後大腦組織的RNA基因表現。每個屍腦樣本都採集17個腦部組織,包括前額葉皮質區、海馬迴與杏仁核,全部共663個樣本。他們發現憂鬱症與自殺明顯基因表現區域,主要都是落在前額葉皮質區BA8,9BA10BA46(BA代表Brodmann區域)與海馬迴,與之前有關憂鬱症與自殺的神經解剖學或神經影像學研究的部位相同。他們進一步發現憂鬱症與自殺組都在GABA傳導系統與穀胺酸(Glutamate )傳導系統的基因表現與正常組顯著不同。該實證結果,持續支持GABA與穀胺酸傳導系統對憂鬱症與自殺的病理解釋,換言之,目前已知GABA傳導系統是屬於神經抑制系統,相較於穀胺酸傳導系統是屬於神經興奮系統,以汽車來比喻,顯然兩組煞車與供油系統之統合運作,決定了個體憂鬱症與自殺的外在表現,筆者猜測:若穀胺酸傳導系統出問題,NMDA增效劑介入得以修復,如GABA系統出問題,NMDA增效劑介入,得以保護,避免惡化

  看來憂鬱症與自殺也是多基因polygenic 遺傳。

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    是什麼決定藥物研發成功與否?難道是公司大小?研發費用多寡?還是名人加持?當然都不是。Ringel,Tollman,Hersch與 Schulze (2013)在Nature Review發表一份研究,他們回顧2002到2011年842個分子藥之成功上市與否的比較,發現其中205個成功,637個失敗。研發成功與否,與公司RD花費、總部所在地、適應症市場大小、治療領域、藥物分類或屬性都無相關,僅與科學敏銳度指標與良好判斷指標顯著相關。他們用勝算比(Odds Ratio,OR)來量化成功指標在研發成功藥物比上失敗藥物有幾倍的效力,筆者摘要數據資料如下表:

 

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首先,我們需要先了解精神病藥物市場仍有許多未滿足需求與進入機會,根據Globaldata市調公司的預估,七大工業國精神分裂症用藥市場,從201564億美金將會成長到202573億美金,複合年成長率為1.4%。成長率之低,是因為許多市場用藥需求尚未被舊藥所滿足,仍待新藥來彌補,且整體精神疾病人數隨全球人口增加與老化,仍持續增長,並且精神疾病人口成長率比人口成長率更大。醫學報導作家羅伯特‧惠特克(2017)在精神病大流行一書中提到19902010年,20年間,兒童與青少年精神病人數成長35倍。以台灣為例,1997-2004年之精神疾病人口逐年增加,平均年成長率為17%,同期,人口成長率僅4.4%全民健保支出精神醫療費用逐年增加,平均年成長率為19%。因此心悅生醫踏上這樣機會大道,未來發揮空間令人期待。


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常說動物有求生本能,人也不例外。如果求生本能也是經由後天學習而鞏固記憶,而一旦人的求生學習與記憶之神經傳導功能受損,是否就只能逐漸走上自殺一途?

Feyissa,Chandran,Stockmeier 與 Karolewicz (2009)針對經性別與年齡配對過的14位重鬱症病人(其中10位自殺完成)與14位一般人(其中10位心臟病亡)之死後大腦前額葉組織金進行研究,經由西方墨點法進行比較, 發現重鬱症病人NMDA受器次單元NR2A與NR2B及PSD-95蛋白質明顯比一般人少,減少比例各為54%(p<.01),48%(p<.01),40%((p<.05)。目前已知NMDA受器次單元NR2A與NR2B數量減少,影響NMDA傳導功能低落。突觸後密集蛋白95(Postsynaptic density protein 95,縮寫PSD-95),已知它與突觸的形成、維持突觸結構有關。PSD-95蛋白質濃度降低,減少突觸形成與無法維持突觸型態,將造成突觸上各類受器包括NMDA,AMPA類等消逝,造成學習與記憶異常。PSD-95也會促進BDNF產生,而BDNF又會再促進PSD-95增生,因而促成新記憶的形成。上述資料明確顯示自殺的重鬱症病人前額葉神經細胞伴隨有NR2A與NR2B數量減少,PSD-95降低濃度情形。因此提升NMDA傳導功能,即可能為治療自殺與重鬱症的方向。

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FDA給予SND-12, Fixed Combo,同意NaBen跟Clozapine打成一錠。原本法規規定Fixed Combo要兩種藥都是拿過藥證,可是NaBen還在做2+3期。顯示FDA保守派官員,也是默認NaBen的藥效,也是顯示蔡教授與美國人卓越的談判能力與自信態度。

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蔡教授主張憂鬱症主要是起因於NMDA傳導功能低下(hypofunction) (Tsai,2016)。原因有:

  1. 重鬱症病人死後大腦解剖,NMDA受器的次單元NR1NR2A減少。
  2. 自殺完成病人,NMDA受器與配體的結合狀態是減少的。
  3. D-環絲胺酸,NMDA傳導之部分致效劑,自1950年代起,被發現可以用來治療憂鬱症。
  4. 過去用甘胺酸(Glycine)D-絲胺酸(D-Serine)與肌胺酸(Sarcosine)等提升NMDA傳導功能之製劑,來治療精神分裂症病人,可顯著降低憂鬱症狀。
  5. SSR-504734,一種GlyT-1抑制劑與D-絲胺酸(D-Serine)在動物模式,可顯著降低憂鬱或焦慮症狀。
  6. 肌胺酸,內源性GlyT-1抑制劑,在動物實驗與小型人體試驗中,可顯著降低憂鬱症狀(Huang,Wei,Huang,Chen,Tsai,Tsai,Tun,Huang, Chang,Lane ,Tsai, 2013)

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精神科藥物試驗的困難 在於

1.藥物效果可能小,

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SND,SNG,SNA等系列藥物的專利不是來自蔡教授過去的研發,就是公司成立後所研發的,這些IP智財都可說是公司自己開發擁有,後續研發能量不斷累積,外面競爭對手在DAAO抑制劑,GLY-1抑制劑與Agonist致效劑等三大方面幾乎毫無介入餘地,只能在NMDA傳導系統的其他藥物或受器著手。另外在SND,SNG,SNA藥品製造生產專利方面也是不斷由公司委託藥廠經營開發,例如2016年股東會投資人問到若SND-1實驗有效,大家去買苯甲酸鈉(Sodium Benzoate)來吃就好,公司有何因應之道?蔡教授開玩笑表示藥物與食品添加物之別是有如超商賣的瓶裝水與水溝的水,如你要喝水,你要喝哪一種?筆者認為喝水都需如此挑剔,更何況是吃藥,當然是要吃有製造品質、有良好藥物動力的藥。他進一步提到NaBen®是有各方面專利保護,包括Product,method,formulation,product by process,process等五大方向,顯然藥物結構與製程專利儼然成形。由於SND-1,SNG-12,SNA-1在化學成分都算是相當簡單的化合物,若無藥物周邊的專利,僅靠藥物的物質專利,是比較難以防禦競爭者的專利進攻。一般來說,藥物周邊專利包圍一層一層,建立藥物的周邊專利列表,最有利於阻止競爭者進場。


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最近有一個感覺

生技醫藥公司高層可能會無意或有意過度誇大未來計畫或遠景(無意,可嘆,有意,可恨)

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新藥研究 是醫藥界最新的臨床研究
病理 藥理都是可能最新的
成功不易

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生技股氣氛低落

網站意見雜亂並且無法專門整理收集專業資訊或意見 也不允許帶人出走

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相信眼明的投資人,可能看到SND-1系列,分出SND-11做青少年精神分裂症,SND-12做難治性精神分裂症,SND-13做精神分裂症加成治療,可能疑惑,既然是同一顆藥SND-1,何須試驗不同族群或適應症,反正將來會Off-label使用,何需多花錢多做試驗?何況小公司還在燒錢階段?經筆者思考猜測,這應該是公司準備打入市場的綜合策略 。

放長線,釣大魚。

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