Merck與Ridgeback合作研發的Molnupiravir之個人評析
Merck與Ridgeback合作研發的Molnupiravir(EIDD-2801/MK-4482)，COVID-19的口服抗病毒藥物，屬於核糖核苷類似物，是N4-羥基胞苷(NHC)的前藥，主要抗病毒機轉，是抑制新冠病毒的RNA聚合酶，避免複製病毒，但也因Molnupiravir容易跟其他身體正常的核酸酶結合，比較被擔心會具有肝腎方面的細胞毒性，且其代謝物NHC也是細胞致變劑，因此被懷疑副作用比較大。
2020年10月5日默克在ClinicalTrial網站登錄，2+3期試驗，每天200-800毫克Molnupiravir，多劑量、隨機分派、安慰劑對照、雙盲、多中心試驗，其中一個為招收1850位門診患者的2+3期MOVe-OUT，另一個是招收304位住院患者的2+3期MOVe-IN。
2021/3/6默克官網發布2a期新聞，
(資料引自https://www.merck.com/news/ridgeback-biotherapeutics-and-merck-announce-preliminary-findings-from-a-phase-2a-trial-of-investigational-covid-19-therapeutic-Molnupiravir/)，Businesswire.com也同時發布新聞(引自https://www.businesswire.com/news/home/20210305005610/en/)，Molnupiravir 2a期研究招募了202名在7天內出現COVID-19症狀並確認SARS-CoV-2感染的非住院成年人。主要療效目標是通過鼻咽拭子的逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析測量病毒陰性的時間減少。期中報告說治療後，明顯減少參與者的鼻咽拭子中驗出SARS-CoV-2病毒的時間。在第5天，與安慰劑相比，接受Molnupiravir（所有劑量）的受試者的病毒量明顯減少（p=0.001，未控制多重性）：Molnupiravir組為0%(0/47)，安慰劑組24%(6/25)。在202名接受治療的參與者中，在報告的4起嚴重不良事件中，與研究藥物無關，比較是病毒引發的呼吸衰竭、低血氧等。另外默克也使用BigBlue和PIG-a之類的分析，評估其在體內誘導突變。動物被給予更長時間和更高劑量Molnupiravir，這些研究的全部數據表明，Molnupiravir在體內哺乳動物系統中不具有致突變性或遺傳毒性。
不久Businesswire.com在2021年4月15日網頁發布更新訊息，(資料引自https://www.businesswire.com/news/home/20210415005258/en/)
經過期中分析，結論Molnupiravir在門診患者的3期MOVe-OUT研究繼續進行，住院患者的3期MOVe-IN研究將不會進行，因該類患者進入研究前，症狀持續時間通常較長，治療後臨床效果不佳。敝人判斷病毒攻擊後的身體發炎到處都是，雖滅了大火，但到處殘火不斷，免疫失調，尤其是住院病人肺部功能損害大。
更完整的Molnupiravir臨床2a報告，終於在2021年6月17日發布，但未經學術審查，(資料引自www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.21258639v1.full-text)
，該2a期試驗評估了Molnupiravir治療COVID-19的安全性、耐受性和抗病毒功效。參與者是確診SARS-CoV-2感染並在7天內出現症狀的門診患者。參與者被隨機分配到1:1至200毫克Molnupiravir或安慰劑，或3:1至Molnupiravir（400或800毫克）或安慰劑，每天吃兩次，持續治療5天。評量抗病毒活性，是測量，以PCR逆轉錄酶聚合酶鏈反應，所無法檢測病毒RNA的時間和從鼻咽拭子中分離出傳染性病毒的時間。結果發現，在202名接受治療的參與者中，在第3天接受800mg Molnupiravir(1.9%)與安慰劑(16.7%)的參與者的病毒量顯著降低(p=0.02)。在第5天，400或800mg Molnupiravir的參與者中分離出病毒的比例是0%，而安慰劑的參與者比例為11.1%(p=0.03)。與200mg和400mg劑量相比，在800mg劑量中觀察到的抗病毒作用的總體幅度最大，與安慰劑組相比，服用800mg Molnupiravir實驗組之病毒RNA清除的時間縮短，總體清除率更高（p=0.01）。Molnupiravir一般耐受性良好，所有組的不良事件數量相似。結論是Molnupiravir在減少鼻咽SARS-CoV-2病毒和病毒RNA之PCR檢測方面表現出高效，並且具有良好的安全性和耐受性。
敝人以為，為了避免副作用，只吃五天Molnupiravir，抑制病毒效果仍不錯!但未來是否可以長期吃，如14-21天，for可能長期篩檢陰陽交替之部分病人?這部分，而且Molnupiravir吃的短，對於長期吃，比較容易造成病毒對核苷類似物的抗藥性的問題，就巧妙閃身而過!
有趣的是，2a期報告顯示，臨床症狀上，在追蹤28天內，組間的症狀持續時間或嚴重程度沒有顯著差異，如同論壇猜想大的疑問，鼻腔病毒載量或PCR檢測病毒量的顯著降低，卻無助於症狀的改善，何故?難道藥物還要有其他機制來治療這些症狀和減輕嚴重性?敝人可能解釋原因是，病毒誘發身體多部位發炎與免疫風暴，雖抑制病毒，但沒有抑制後續發炎，與免疫調節，導致症狀恢復慢。因此症狀治療這部分，可能吃Molnupiravir還要吃其他消除症狀藥，一次吃兩三顆，若一個藥物可以抑制病毒，又抗發炎，免疫調節，甚至還有其他保護機能、促進療效的因子，這可能是最佳單藥。
這樣看來，Molnupiravir比較適用門診病人，發病初期，輕中症，肺部未嚴重發炎需住院的初期療程，可能因為其抗發炎方面沒作用，比較適合發病初期殺病毒用。如果有藥是全病程皆可用，那該多好!
MOVe-OUT的中期結果，外部數據監測委員會DMC指出，亞組分析支持治療的潛在益處，並建議修改MOVe-OUT協議，以將招募重點放在病程早期的患者和那些被認為COVID-19結果不佳的高風險患者（例如，年齡較大的患者、肥胖和糖尿病患者）。根據這些建議，默克修改MOVe-OUT的納入標準，將收案允許症狀持續時間縮短至少於等於5天，併入具有至少一個嚴重疾病的風險因素的參與者。顯然Molnupiravir抑制病毒，越早吃越好!這也是國鼎與心悅未來會做預防性用藥的考量!而且加入嚴重疾病風險因素的收案，也是可以評估Molnupiravir在高危險群共病的患者的療效，而這就是考驗Molnupiravir有沒有抗發炎，免疫調節或其他保護損傷的真實療效?畢竟真實世界，染疫傷亡最多的就是共病的高危險族群，就是最缺有效新冠藥物的一群。而國鼎與心悅的兩顆輕中症藥，敝人回顧過去資料，都有人體或動物的相關療效、機能保護的實驗/試驗資料，所以真心期望這兩家公司可以盡快證明台灣的月亮比較圓!台灣加油!
果然默克，快馬加鞭在2021年4/5月開始招募MOVe-OUT的第3期患者。主要療效測量是住院和/或死亡百分比，次要療效測量是COVID-19症狀改善時間，(還有其他，此略 )，試驗結果預計於2021年9月/10月提供，並隨之申請緊急使用授權，獲得之後Molnupiravir就可上市。此外，默克計劃在2021年下半年啟動一項臨床計劃(MK-4482-013)，以評估Molnupiravir的暴露後預防效果，即預防性用藥的防疫效果已經登錄在ClinicalTrial網站。
果然驚人的，美國FDA一說要補助藥廠研發新冠藥物，2021/6/9默克就發布了天大好消息，與美國政府就Molnupiravir(MK-4482)達成採購協議。通過該協議，如果Molnupiravir獲得緊急使用授權(EUA)或美國食品和藥物管理局(FDA)的藥證批准，默克公司將獲得約12億美元，用於向美國政府供應約170萬個療程的Molnupiravir。默克預計到2021年底將有超過1000萬個療程可用。Molnupiravir預估一個療程5天700美金，平均1天140美金。
看起來，默克這顆藥3期試驗作了不久，就已經被USA先預訂了，若3期解盲成功，應該將獲得FDA核准EUA，真是快速且強力的競爭對手。而國內治療輕中症的國鼎HOCENA，二期將收案完成，如果解盲成功，且試驗結果證實比Molnupiravir更能抗發炎，促進修復，免疫調節，有助於改善症狀，拿二期試驗成果再申請EUA(不知道FDA會不會覺得科學證據不足?樣本太少?我們美國人做完三期，你們做完二期?)，如果獲得EUA，一個療程14天1680美金，平均1天120美金，不知道USA會不會看上眼?各位看官，覺得呢?
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