目前分類:SND-13 思覺失調症 加成治療 (22)

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SND-13是採SPCD設計,兩次隨機+兩次實驗組-安慰劑組對照 雙盲設計(其實SND-1系列都是如此)

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星狀(膠質)細胞的功能太多太重要了,包括:創造大腦環境、建立薄壁組織的微建築,維持大腦的衡定、儲存與分送能量受質、控制神經細胞發育、突觸增生與維持突觸,並提供大腦防衛。星狀膠質細胞約是神經細胞的五倍多,絕對有功能上重大作用,可惜科學研究還少。如下圖(引自奈特人體神經解剖彩色圖譜,2006年)

astrocyte.JPG

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Halassa, M. M., Fellin, T., & Haydon, P. G. (2007). The tripartite synapse: roles for gliotransmission in health and disease. Trends in molecular medicine, 13(2), 54-63.

他們認為星狀膠質細胞會釋放膠質傳遞物質(gliotransmitters,主要是膠質細胞所分泌的谷胺酸、D-絲氨酸與ATP,但神經細胞所使用的傳導物質,則稱神經傳導物質),來幫助神經細胞介導訊號。他們提出 星狀膠質細胞活化光譜( astrocytic activation spectrum)的假說,認為星狀膠質細胞功能過度活化,釋放過多谷氨酸,造成周遭神經細胞同步去極化,即區域性的同步放電,其間特徵是Ca2+大量內流,鈣離子震盪波一開始過度密集與高能,並且逐漸衰弱,而癲癇發作也有同樣現象。星狀膠質細胞功能過度低落,由於星狀膠質細胞是D-絲氨酸合成與釋放的主要場所,一旦功能低落,釋出太少D-絲氨酸而造成精神分裂症,其間特徵是Ca2+小量內流,甚至不流,鈣離子震盪波開始逐漸降低頻率。維持星狀膠質細胞在功能平衡區間是最佳的生理狀態,Ca2+震盪波也是均衡,穩頻狀態。如下圖(引自該文獻)

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Papouin, T., Ladépêche, L., Ruel, J., Sacchi, S., Labasque, M., Hanini, M., ... & Oliet, S. H. (2012). Synaptic and extrasynaptic NMDA receptors are gated by different endogenous coagonists. Cell, 150(3), 633-646.

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話說2014年林蔡藍等三位專家整理完文獻後,就開始啟動一個新試驗,就是2015年將Sarcosine與Benzoate並用在慢性精神病人身上(平均38.4歲,發病已14.7年,住院達3.6年,男女比率約1:1),看看症狀治療與認知提升效果如何(當然這些病人也繼續吃原本抗精神病藥,所以也是屬於加成治療)。該試驗於The World Journal of Biological Psychiatry 期刊網站2015年發表,2017年刊登紙本。

該試驗分成三組,Sarcosine 2g/天+Benzoate 1g/天(S+B組),Sarcosine 2g/天(S組),與安慰劑組(P組),每組均開始為21人進入試驗,經過12周治療,分別有5,5,4人因無法配合試驗而退出,並非副作用之故。

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精神分裂症發病假說是指谷氨酸假說或NMDAR功能低下假說(後者描述病理範圍比前者狹隘)

無論如何,目前大概看法是:

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DAAO是D-胺基酸氧化酶,與FAD合作,負責降解D-絲氨酸,變成其他物質,大約是2008年才發現DAAO過度活化可能跟精神分裂症有關。

Madeira,Freitas,Vargas-Lopes,Wolosker與Panizzutti (2008)研究發現在15位精神分裂症病人的腦部切片比15位健康人有明顯高2倍濃度的DAAO,且26位有使用抗精神病藥物的病人(包含躁鬱症)的腦部切片比15位健康人有明顯高濃度的DAAO,顯示異常高濃度DAAO與精神症狀的關聯密切。

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DAAO抑制劑治療精神分裂症比其他NMDA增強劑有效的可能原因之一(但個人認為,有其他更重要的原因)是如史大引述蔡教授論文:抑制DAAO,增加D-胺基酸(DAA)一池子濃度,意味包括D-serine以外的DAA,都增加濃度。

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2007年全世界約38個國家800多名研究人員參與,成立精神疾病基因組聯盟(the Psychiatric Genomics Consortium,PGC),並蒐集了90多萬名各類精神疾病受試者的樣本,其中思覺失調症工作小組(Schizophrenia Working Group,2014),研究了3萬7名思覺失調症病患和11萬3千名對照受試者的染色體樣本,於2014年自然(Nature)雜誌發表與思覺失調症顯著有關的108個關聯基因座(genetic loci,位於染色體某位置的基因),其中83個基因座沒有被報導過,顯示科學家對思覺失調症的基因研究還很不足。108個基因座中有一部分是跟主要組織相容性複合體(MHC)蛋白質的基因編碼有關,顯示免疫系統跟精神分裂症是有關係,但主要大部分基因座是跟大腦神經訊號傳遞系統有關,包括DRD2(表現多巴胺受器2型之蛋白質編碼),穀胺酸傳導系統的GRM3(表現穀胺酸代謝性受器3型之蛋白質編碼)、GRIN2A(表現穀氨酸離子性受器NMDA次單元2A型之蛋白質編碼)、GRIA1(表現穀氨酸離子性AMPA受器1型之蛋白質編碼)、SRR(表現絲氨酸消旋酶(Serine Racemase)之蛋白質編碼) 與調控鈣離子通道的CACNA1C(表現電壓門控鈣離子通道次單元Alpha 1C型之蛋白質編碼,CACNA1C與血清素能突觸有關)、CACNA1I(表現上述次單元Alpha 1I型,與兒童失神型癲癇(childhood absence epilepsy)有關)與 CACNB2(表現上述次單元Beta 2型)。上述表明精神分裂症是多基因的遺傳疾病,且主要以穀胺酸傳導與鈣離子通道明顯有關,這成為NMDA致效劑的治療機轉基礎。並且精神分裂症與自閉症或智力障礙的關聯基因有重疊,顯示部分程度病理上,精神分裂症與這兩種疾病有相同基因。這也可以多少說明蔡教授在2012年的演講內容,過去暗示各類精神疾病的分類,其實比較適合以功能向度的對比來看待,因為各類精神疾病的診斷條件,常有相似處,且同時符合兩種精神疾病的診斷之共病案例也很多,加上精神科用藥很多是仿單之外的使用,都是治療症狀的使用,治療憂鬱症的藥,也會拿來治療精神分裂症,治療癲癇的藥用來治精神分裂症,都似乎暗示各類精神疾病的根源可能可以指向某個共同根源,即NMDA傳導系統。


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       Coyle教授從1980年代開始對於精神分裂症與谷胺酸的探討,2002年開始,陸續每年Coyle教授帶領蔡教授與同門師弟Goff教授(研究D-Cycloserine與精神分裂症的專家),各自分開或一起撰文探討精神分裂症是來自NMDA受器功能低下的三大類研究證據 (Coyle, Tsai & Goff, 2002; Tsai & Coyle, 2002; Coyle,Tsai & Goff,2003; Coyle & Tsai,2004a; Coyle & Tsai 2004b )

     20042006Coyle 教授強調過去50年抗精神病藥物以多巴胺D2受器為主,應該轉向NMDA,認為在GABA傳導神經細胞上NMDA受器功能低落,應該是精神分裂症的病理。               

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SND,SNG,SNA等系列藥物的專利不是來自蔡教授過去的研發,就是公司成立後所研發的,這些IP智財都可說是公司自己開發擁有,後續研發能量不斷累積,外面競爭對手在DAAO抑制劑,GLY-1抑制劑與Agonist致效劑等三大方面幾乎毫無介入餘地,只能在NMDA傳導系統的其他藥物或受器著手。另外在SND,SNG,SNA藥品製造生產專利方面也是不斷由公司委託藥廠經營開發,例如2016年股東會投資人問到若SND-1實驗有效,大家去買苯甲酸鈉(Sodium Benzoate)來吃就好,公司有何因應之道?蔡教授開玩笑表示藥物與食品添加物之別是有如超商賣的瓶裝水與水溝的水,如你要喝水,你要喝哪一種?筆者認為喝水都需如此挑剔,更何況是吃藥,當然是要吃有製造品質、有良好藥物動力的藥。他進一步提到NaBen®是有各方面專利保護,包括Product,method,formulation,product by process,process等五大方向,顯然藥物結構與製程專利儼然成形。由於SND-1,SNG-12,SNA-1在化學成分都算是相當簡單的化合物,若無藥物周邊的專利,僅靠藥物的物質專利,是比較難以防禦競爭者的專利進攻。一般來說,藥物周邊專利包圍一層一層,建立藥物的周邊專利列表,最有利於阻止競爭者進場。


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